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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

年味渐浓，猪肉、鸡蛋降价，菜价继续“亲民”******

　　【烟火人间看中国】年味渐浓，猪肉、鸡蛋降价，菜价继续“亲民”

　　中新网1月6日电 (中新财经记者谢艺观)“小孩小孩你别馋，过了腊八就是年”。农历新年的脚步越来越近，各家各户也准备采购年货。

　　当前猪肉、鸡蛋价格怎么样，蔬菜价格是否“亲民”，中新财经记者近日前往北京多家超市、菜市场，感受了下“菜篮子”价格。

　　猪肉价格坐“滑梯”

　　“前几天买猪肉，发现猪肉价格降了点，瘦肉每斤还不到20元。”在北京生活的小玉表示。

　　如小玉所说，记者4日前往北京西城区某菜市场，卖猪肉的商贩也提到，近段时间，猪肉价格有所下降，“现在猪肉前后尖价格17元一斤，五花肉有两种，分别是每斤22元和20元。”

　　在西城区某超市，猪肉价格比上述菜市场稍贵些，价签显示，前后尖价格19.8元一斤，五花肉价格25.8元一斤。而在北京丰台区某大型超市，精品前后尖价格为18.98元一斤，精品小里脊价格29.98元一斤。

　　图为北京丰台区某超市猪肉区。 中新财经记者 谢艺观 摄

　　不只是北京，多地居民亦反映猪肉价格下降。“最近买的五花肉每斤18.9元，后肘肉每斤18元，都比之前便宜。”山东胶州的王先生向记者表示。

　　“二师兄”跌价也反映到统计数据上。据农业农村部监测，2022年第52周(2022年12月26日-2023年1月1日)，国内猪肉批发市场周均价每公斤26.02元，环比跌4.8%，为连续8周下跌，同比高11.4%。

　　卓创资讯农业分析师李霞告诉中新财经记者，集团猪场出栏量环比增加，标猪供应充裕，同时散户抗价情绪减弱，出栏积极性提升，再加上终端消费始终未有明显改观，各交易环节人员缺失，下游接货能力进一步减弱，供需严重失衡，导致猪价持续走低。

　　“不过，随着南北局部地区消费陆续回暖，生猪消化速度加快，同时低价区养殖单位抗价惜售，2022年12月下旬生猪价格已触底回升，春节前或仍有一定上涨空间。”李霞称。

　　鸡蛋价格连续9周下降

　　受高成本、低供应拉动，鸡蛋价格此前持续处于高位，进入2022年11月份，鸡蛋价格也开始了“下跌之旅”。

　　据农业农村部监测，2022年第52周，鸡蛋批发市场周均价每公斤10.99元，环比跌5.1%，为连续9周小幅下跌，同比高10.6%。

　　中新财经记者在上述菜市场注意到，散装鸡蛋标价6元一斤，较去年价格高位便宜了近1元。在前述北京市西城区某超市，鸡蛋价格每斤5.68元，价格较高位亦有所下降。

　　北京市西城区某超市鸡蛋价格。 中新财经记者 谢艺观 摄

　　常去超市购物的王先生也发现，鸡蛋价格比之前降了些。“现在鸡蛋市场价是每斤5.95元，搞活动时，限量2斤5.55元。”

　　在李霞看来，这主要由于鸡蛋需求量降幅大于供应量降幅。“虽然2022年12月物流运输比11月更加畅通，但人员流动性降低，叠加学校及部分企业提前放假，终端市场春节备货还未到来，多重因素导致需求量不及预期，鸡蛋价格延续弱势。”

　　李霞认为，随着春节备货临近，终端市场需求存在增加预期，鸡蛋价格在春节前或有一定上涨空间。

　　蔬菜价格仍较为“亲民”

　　猪肉、鸡蛋价格近段时间持续下行，蔬菜经历去年冬天的价格“低谷”后，近期整体价格有所上涨，但仍较为“亲民”。

　　据农业农村部监测，2022年第52周，重点监测的28种蔬菜周均价每公斤5.00元，环比涨4.2%，同比低1.2%。

　　以冬季常见蔬菜为例，记者在前述西城区超市注意到，白萝卜每斤1.18元，大白菜每斤0.98元，大葱每斤2.98元，土豆每斤2.88元，西红柿每斤3.58元。而在上述菜市场，大白菜价格低至0.8元一斤。

　　图为北京西城区某超市蔬菜区。 中新财经记者 谢艺观 摄

　　对于近期蔬菜价格上涨，李霞表示，“进入冬季，北方露天蔬菜生产结束，国内市场多依靠北方设施蔬菜供应。整体来看，冬季的人工、运费等成本上涨，对蔬菜价格有一定支撑作用。而且因运费高、车源紧张等原因，‘南菜北运’减少，或导致蔬菜量减价增。”

　　“随着春节需求旺季来临，预计春节前蔬菜价格指数仍有上涨几率。”李霞称，但今年南北方蔬菜种植面积高于去年同期，或制约蔬菜价格涨幅。

　　“菜篮子”稳价保供进行时

　　年关将至，近期国家层面也在部署“菜篮子”稳价保供工作。

　　3日召开的国务院常务会议提出，确保春节期间市场供应充足和价格平稳。要进一步压实“米袋子”省长负责制、“菜篮子”市长负责制，及时做好市场调配，丰富小包装粮油品种，加强南菜北运、西果东输，合理进行储备调节，同时抓好其他重要民生商品生产和供销对接。

　　近日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于做好2023年元旦春节期间有关工作的通知》，其中提到，做好粮油肉蛋奶果蔬等重要民生商品保供稳价工作，不断丰富节日市场供给。制定生活必需品应急保供预案，加强市场监测预警，适时增加储备投放。

　　多地也在加强节日期间生活必需品供应保障。如，青海不仅计划“两节”期间投放冻猪肉404吨，冻牛羊肉524.8吨，春节期间，还确定在重点保供商超和平价蔬菜店，开展平价蔬菜、鸡蛋供应工作。

　　国家发改委新闻发言人日前表示，春节是我国重要节日，也是居民消费旺季，做好重要民生商品保供稳价工作尤为重要。从目前对各地工作的调度情况看，各大中城市普遍制定了保供稳价应急预案，成品粮油、猪肉、北方冬春蔬菜等储备较为充足，保供稳价工作基础扎实。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）